Por Alberto Chevallier y Gustavo Blanco*

Todas las vacunas que se encuentran en la fase 3 de su desarrollo poseen un grado de seguridad semejante. La última actualización de la OMS al 25/01/2021 para vacunas candidatas contra el coronavirus informa que existen 173 desarrollos de vacunas en fase preclínica y 63 desarrollos de vacunas candidatas en fase clínica de las cuales 16 ya se encuentran en fase 3 y varias con aprobación de emergencia en decenas de países del mundo, ¡236 proyectos de vacunas para una misma enfermedad!, es realmente impresionante lo que ha hecho la ciencia en menos de un año, un hito histórico que se recordará por mucho tiempo.

De los 63 desarrollos en fase clínica, se utilizan diversas e innovadoras estrategias como por ejemplo subunidades de Proteínas, Vectores Virales No-Replicativos, Virus Inactivados, Tecnología de ADN y ARN mensajero entre las más importantes. Antes de llegar a la fase 3, las vacunas atraviesan una fase preclínica que consta de pruebas en animales que permiten avanzar hacia las fases clínicas, en las que la vacuna es aplicada en humanos (fase 1, fase 2 y fase 3). En la fase 1 se prueba en un número reducido de voluntarios (100 personas), en la fase 2 se amplía el número de participantes a 1000 y en la fase 3 se estudia en decenas de miles de personas.

En cada una de estas fases se evalúa la seguridad de la vacuna, así como la dosis y la respuesta inmunológica, la fase 3 es la más importante porque allí se determina además la eficacia que no es lo mismo que la efectividad.

La eficacia es un número en un mundo “ideal”, ya que en los ensayos clínicos hay dos grupos: los que reciben la vacuna en estudio y los que reciben un placebo. Se entiende entonces como el porcentaje de reducción del riesgo de contraer la enfermedad en los voluntarios del primer grupo en comparación con aquellos del segundo grupo.

La efectividad en cambio es una medición en el “mundo real”, cuando ya se conoce la eficacia de una vacuna, esta se evalúa y aprueba si las autoridades sanitarias consideran que ha demostrado prevenir la enfermedad en un porcentaje aceptable. Con ello, la vacuna sale de los ensayos clínicos al “mundo real”.

Los estudios de las vacunas no terminan con su aprobación, pues los investigadores deben realizar un seguimiento. En esta etapa, ya en condiciones reales, no se mide la eficacia de una vacuna, sino su efectividad. Finalmente, ya en fase de comercialización se evalúa cuán efectivas son las vacunas al comparar los casos de enfermedad “entre las personas que se vacunaron en comparación con las que no se vacunaron”. Esta situación o fase 4 se denomina Farmacovigilancia. Como todas las vacunas aprobadas tienen una “aprobación de emergencia” la población debe estar tranquila ya que la fase 4 puede llevar entre 2 y 5 años.

Luego de esta introducción surgen algunos interrogantes que intentaremos responder:

¿Cómo funcionan algunas de las vacunas Covid-19 disponibles?

Comenzaremos con las disponible actualmente en nuestro país. Tanto la vacuna Sputnik V del laboratorio Gamaleya (Rusia), Oxford/AstraZeneca (UK), CanSino (China/Canadá) y Janssen/Johnson&Johnsosn (EEUU) utilizan como vector un adenovirus (un virus que habitualmente provoca resfríos). Este virus es modificado para que no provoque enfermedad y se lo utiliza como vehículo del gen que expresa la proteína espiga del coronavirus (SARS-CoV-2) para generar una respuesta inmunológica contra el COVID-19.

El adenovirus ha sido utilizado como vector previamente en la vacuna contra el ébola. Otros laboratorios como Sinovac (China), Sinopharm (China) y Barth (India) utilizan virus inactivados, es decir formas del mismo virus entero que produce COVID-19 pero que no tiene capacidad de provocar la enfermedad. Vacunas como la de la gripe y la varicela también utilizan virus inactivados y se utilizan hace décadas con éxito.

Las vacunas desarrolladas por Pfizer / BioNTech (BNT162b2) y la otra por Moderna (mRNA-1273) funcionan a través de un nuevo mecanismo de ARN mensajero (ARNm). En estas vacunas, el ARNm, atrapado en una nanopartícula lipídica, lleva instrucciones para producir la proteína de “pico” del SARS-CoV-2: las proyecciones espinosas en la superficie del virus, que están estructuradas como un puercoespín.

Una vez que se inyecta la vacuna, un grupo de células denominadas “macrófagos” captan el ARNm cerca del lugar de la inyección y les indica a esas células que produzcan la proteína de pico. Luego, la proteína de pico aparece en la superficie de los macrófagos, induciendo una respuesta inmune que imita la forma en que luchamos contra las infecciones y nos protege de la infección natural con SARS-CoV-2. Las enzimas en el cuerpo luego degradan y eliminan el ARNm. No está involucrado ningún virus vivo y ningún material genético ingresa al núcleo de nuestras células.

¿Qué sabemos sobre la eficacia de cada vacuna?

La eficacia de la vacuna Sputnik V logró el 92%. Actualmente, 40.000 voluntarios están participando en ensayos clínicos de fase III, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, de los cuales más de 20.000 se han vacunado con la primera dosis de la vacuna y más de 16.000 tanto con la 1ª y 2ª dosis de la vacuna.

Respecto a las de Pfizer / BioNTech y Moderna, ambas vacunas son extraordinariamente eficaces. En ensayos clínicos grandes (eficacia y seguridad de la vacuna mRNA-1273 SARS-CoV-2 que inscribieron a decenas de miles de personas, las vacunas redujeron la posibilidad de desarrollar Covid-19 en aproximadamente un 95% en comparación con las inyecciones de placebo. Muchas veces los datos son tan sólidos que ni siquiera tenemos que hacer un análisis estadístico; eso es lo que sucedió con estos dos ensayos clínicos donde los resultados fueron tan buenos.

Aunque consideramos que los datos de los ensayos aleatorios controlados con placebo son la forma más sólida de evidencia clínica, los detalles adicionales hacen que los resultados sean aún más convincentes. En primer lugar, las vacunas previnieron no solo cualquier enfermedad debida al SARS-CoV-2, sino, lo que es más importante, lo hicieron con las formas de enfermedad más grave.

La prevención de enfermedades graves podría convertir al Covid-19 de la amenaza global que es ahora en una molestia, como el resfriado común. En segundo lugar, los estudios inscribieron a participantes que eran bastante representativos de la población de EE. UU.: Edad, sexo, raza y etnia, todos ampliamente incluidos. En tercer lugar, aunque ambas vacunas se administran en dos dosis, algo de protección se hizo evidente solo de 10 a 14 días después de la primera dosis.

La eficacia observada después de la primera dosis ha planteado dudas sobre si deberíamos vacunar al doble de personas con una dosis en lugar de administrarles el programa completo de dos dosis. se abre en una nueva pestaña. Sin embargo, los resultados de eficacia de la vacuna del 95% se obtienen después de la segunda dosis, que estimula la respuesta inmunitaria y es probable que la haga más duradera.

En general, estos impresionantes resultados colocan a las dos vacunas de ARNm a la altura de nuestras vacunas más efectivas hasta la fecha, más parecidas al sarampión que a las vacunas contra la influenza, al menos a corto plazo. La protección es mucho mejor de lo que se había anticipado, razón por la cual muchos de nosotros, los especialistas en enfermedades infecciosas, virología, inmunología y salud pública, nos sentimos francamente mareados cuando se les pide hablar sobre la eficacia de la vacuna.

En cuanto a la vacuna diseñada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca la revista médica The Lancet acaba de publicar los resultados de la última fase de ensayos de seguridad y eficacia basados en el análisis de 23.745 participantes en el Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, confirman lo adelantado hace unas semanas y ahora revisado por otros científicos: la eficacia del tratamiento con dos dosis alcanza el 70,4% a los 14 días de la segunda dosis. Y se confirma que esta sube hasta el 90% en aquellos que recibieron medio dosis en la primera inyección.

Entre el total de las personas inmunizadas, solo tres en un periodo medio de 3,4 meses experimentó “efectos adversos serios” que podrían ser atribuidos a la vacuna, aunque todos se recuperaron o están recuperándose y siguen participando en las pruebas clínicas, explicaron los expertos de Oxford en un comunicado.

Una advertencia importante sobre los resultados favorables de eficacia en los ensayos clínicos es que el rendimiento de las vacunas en la práctica clínica (la eficacia) puede ser diferente. Aunque la población del estudio en ambos estudios incluye personas con alto riesgo de complicaciones por Covid-19, los participantes debían estar clínicamente estables y lo suficientemente saludables para asistir a las visitas del estudio. Todavía no sabemos qué tan efectivas serán las vacunas en una población más enferma, como las personas mayores frágiles de edad avanzada que viven en hogares de ancianos o los inmunodeprimidos severamente. Los estudios basados en la población que incluyen a cientos de miles de personas, en última instancia, nos darán una mejor idea de estos datos del “mundo real”.

¿Cuánto tiempo funcionarán las vacunas? ¿Se requieren dosis de refuerzo?

Respecto de la vacuna Sputnik V con el objetivo de asegurar una inmunidad duradera, científicos rusos han desarrollado la idea novedosa de usar dos tipos diferentes de vectores adenovirales (rAd26 y rAd5) para la primera y segunda dosis de la vacuna, reforzando así su efecto inmunizador.

Los datos del ensayo de fase 1 de la vacuna Moderna sugirieron que los anticuerpos neutralizantes persistieron durante casi 4 meses. se abre en una nueva pestaña, con títulos disminuyendo ligeramente con el tiempo. Dada la ausencia de información sobre cuánto tiempo serán protectoras las vacunas, actualmente no existe una recomendación específica para las dosis de refuerzo. Sin embargo, ya son varios desarrolladores de vacunas que harán sus lanzamientos en el 2022 y 2023 lo que hace suponer que tendremos vacunación por varios años más, pero lo que es más importante es que las próximas vacunas que ahora se encuentran en fase 1 y 2 y las que están en fases preclínicas podrían ser versiones mejoradas de las que conocemos hasta el momento ya que la ciencia y la investigación no se detiene.

¿Funcionarán las vacunas contra las cepas emergentes de SARS-CoV-2?

En líneas generales la aparición de 3 variantes del coronavirus aparentemente más contagiosas en el Reino Unido, Sudáfrica y Brasil (en Manaos) puso en alerta a científicos.

Hasta el momento, en la Argentina se detectó únicamente la variante británica en un viajero proveniente de Alemania gracias a la vigilancia activa del virus.

Los expertos no creen, en principio, que las vacunas desarrolladas resulten menos eficaces contra las nuevas variantes. Si eventualmente estas mutaciones alteraran la eficacia de las vacunas, los expertos aseguran que aquellas que utilizan la tecnología ARNm (Pfizer/BioNTech, Moderna) o vectores virales no replicativos (Sputnik, AstraZeneca/Oxford) serían las que con mayor facilidad podrían adecuarse a las nuevas variantes.

Los investigadores de la vacuna Sputnik V aseguran que la nueva cepa no es un obstáculo para la eficacia dado que la mutación que fue hallada en Reino Unido cambia solamente una pequeña partícula en la superficie sin tocar otras partes de la corona. Respecto a las otras cepas comunicadas hasta el momento se carece de información.

Respecto a Moderna y Pfizer BioNTech, ambos ensayos clínicos precedieron a la identificación de las principales variantes presentes ahora en varios países del mundo. Los estudios preliminares (aún no revisados y publicados por pares) sugieren que las vacunas podrían ser más protectoras contra algunas de las variantes que otras.

Una limitación importante de estos estudios (que utilizaron muestras de personas inmunizadas o recuperadas en el laboratorio para evaluar la neutralización) es que la protección proporcionada por la vacunación es más compleja que simplemente medir las respuestas de anticuerpos. La secuenciación molecular de los virus de casos incidentes de Covid-19 que ocurren después de la vacunación será importante para ayudar a comprender este importante problema.

Desde una perspectiva práctica, el descubrimiento de estas variantes no cambia las recomendaciones básicas para la vacunación. Específicamente, en este momento no se recomienda que las personas esperen una vacuna nueva o modificada con la esperanza de que sea más eficaz contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2. (Última revisión/actualización el 25 de enero de 2021).

¿Las vacunas previenen la transmisión del virus a otras personas?

Muchos comentarios sobre los resultados de los ensayos clínicos de vacunas citan la falta de información sobre la infección asintomática como una limitación en nuestro conocimiento sobre la efectividad de las vacunas. De hecho, esta es una preocupación teórica, ya que hasta el 40% de las personas que se infectan con el SARS-CoV-2 no presentan síntomas, pero aún pueden transmitir el virus a otras personas.

Entonces, hasta que sepamos si las vacunas protegen contra la infección asintomática, debemos continuar enfatizando a nuestros pacientes que la vacunación no nos permite detener otras medidas importantes para prevenir la propagación de Covid-19. Necesitamos continuar con el distanciamiento social, el enmascaramiento, evitando entornos cerrados abarrotados y el lavado de manos regular.

Hay varias buenas razones para ser optimistas sobre el efecto de las vacunas en la transmisión de enfermedades. Primero, en el juicio de Moderna. se abre en una nueva pestaña, los participantes se sometieron a pruebas de PCR con hisopo nasofaríngeo al inicio del estudio y nuevamente en la semana 4, cuando regresaron para su segunda dosis. Entre los que resultaron negativos al inicio del estudio y sin síntomas, 39 (0,3%) en el grupo de placebo y 15 (0,1%) en el grupo de ARNm-1273 tenían hisopos nasofaríngeos positivos para SARS-CoV-2 por PCR en la semana 4. Estos datos sugieren que incluso después de una dosis, la vacuna tiene un efecto protector en la prevención de infecciones asintomáticas.

En segundo lugar, los resultados de los estudios basados en la población ahora sugieren que las personas sin síntomas tienen menos probabilidades de transmitir el virus a otras personas. En tercer lugar, muchas de las vacunas de uso generalizado protegen poderosamente tanto contra la enfermedad como contra la transmisión, tanto que el control de la infección es uno de los principales motivadores de algunas políticas de vacunación.

Respecto a la vacuna Oxford/Astra Zeneca un análisis preliminar mostro que la mima redujo tanto los casos sintomáticos como los asintomáticos lo que puede suponer eficacia en la transmisión de virus persona a persona. No se comunicaron hasta el momento hospitalizaciones graves.

A partir de que se publique esta revisión seguramente muchas situaciones continúen modificándose y a sabiendas cabe aclarar que ciertas vacunas permiten la colonización asintomática y, sin duda, esto será cierto en ocasiones con las vacunas Covid-19. Además, el efecto protector nunca será del 100%, por lo que, si bien el número de casos sigue siendo alto, seguimos recomendando el uso de distanciamiento social y enmascaramiento en público. A pesar de estas advertencias, la probabilidad de que estas vacunas reduzcan la capacidad de transmitir el virus a otras personas sigue siendo excelente.

¿Se pueden producir la cantidad de vacunas que el mundo necesita?

Si consideramos que en el mundo somos aproximadamente 7.500 millones de habitantes la respuesta sencilla es NO. Antes de la pandemia la capacidad de producción de vacunas a nivel mundial estaba en un rango de 2.500/3.000 millones de dosis al año ya que esta capacidad de producción era suficiente para cumplir con las necesidades de vacunas a nivel mundial, pero la pandemia enfrentó al mundo a un gran desafío que mucha gente no vislumbró cegada por la “carrera de las vacunas”. Las vacunas ya no son el problema, pero si lo es el sistema de producción, la logística, distribución e impacto de los programas de vacunación.

¿Existe la suficiente cantidad de vidrio medicinal para fabricar los viales (frasquitos) donde poner la vacuna?, ¿Existe la suficiente cantidad de hielo seco o ultra freezers para transportar y conservar vacunas que necesitan cadena de frío entre – 20ºC y -70ºC?, ¿Existen suficientes fábricas para producir vacunas para toda la población mundial?, ¿Todos los países tienen la misma chance de conseguir las mejores vacunas? Estas son algunas de las preguntas que aparecen en la trastienda de la carrera por las vacunas, pero daremos una breve respuesta a cada una de éstas.

En mayo de 2020 no existía la suficiente cantidad de vidrio medicinal para la cantidad de vacunas que debían producirse para hacer frente a la pandemia ya que una cuenta rápida, pero no absolutamente realista, sugiere que si la mayoría de las vacunas son de dos dosis y la población mundial es de 7.500 millones de personas entonces necesitaríamos 15.000 millones de frasquitos (viales), jeringas, agujas, etc.

En este sentido varias organizaciones comenzaron a moverse rápidamente, GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunization), CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) y la OMS, comenzaron a generar acuerdos de provisión con aumento de producción de vidrio, además y como en toda pandemia se optó por la fabricación de viales multidosis en donde en un solo frasquito pueden cargarse 5, 10 y 20 dosis, ahorrando vidrio, espacio, transporte y cadena de frio.

El hielo seco es dióxido de carbono en estado sólido cuya temperatura de sublimación es de -78.5ºC y es muy utilizado para cadenas de frío. Una de las fuentes más importantes para la obtención de hielo seco es la industria del bioetanol y el año 2020 fue muy malo a causa de la pandemia en la producción de bioetanol y por consiguiente de dióxido de carbono para fabricar hielo seco. Para las vacunas ultra refrigeradas es necesario contar con suficiente provisión de hielo seco cuando no se cuenta con ultra freezers. Otra incógnita de la logística.

Con respecto a las fábricas para producir vacunas la idea es no utilizar la capacidad de producción de las empresas que ya fabrican vacunas para el calendario sanitario de cada país ya que esas vacunas deben seguir su producción normal. Para no generar conflictos con las vacunas del coronavirus en plantas que no tengan capacidad ociosa se ha optado por utilizar instalaciones que no fabricaban vacunas pero que cumplen con todas las regulaciones internacionales para hacerlo.

Un ejemplo es la vacuna de Oxford/AstraZeneca cuya primera parte se hace en Argentina en Mabxience (Grupo INSUD) en donde normalmente se producen anticuerpos monoclonales, y la segunda parte (el fraccionamiento, llenado y distribución) se hace en México en los laboratorios Liomont que no produce vacunas. Otros países como China y Corea del Sur están construyendo nuevas plantas para triplicar su producción de vacunas a unos 1.000 millones más por año.

Por último, no todos los países tendrán las mismas posibilidades de obtener vacunas suficientes para un porcentaje de su población, son los países pobres, alrededor de 100 países. Un informe publicado hace poco más de un mes daba cuenta que los países ricos que concentran el 15% de la población mundial ya han reservado el 53% de las vacunas aprobadas y/o en fase 3, mientras que los países pobres que concentran más del 80% de la población mundial tienen que arreglársela con el 47% restante, por lo que estamos pasando de un problema tecnológico y geopolítico a un grave problema ético.

¿Qué es el Mecanismo COVAX?

COVAX: Garantizar un acceso global equitativo a las vacunas COVID-19.

Con una pandemia que avanza rápidamente, nadie está a salvo, a menos que todos estén a salvo. COVAX es el pilar de vacunas del Acelerador de acceso a herramientas COVID-19 (ACT).

El Acelerador ACT es una colaboración global pionera para acelerar el desarrollo, la producción y el acceso equitativo a las pruebas, tratamientos y vacunas de COVID-19. COVAX está codirigido por GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunization), la Coalición para las Innovaciones en la Preparación ante Epidemias (CEPI) y la OMS. Su objetivo es acelerar el desarrollo y la fabricación de las vacunas COVID-19 y garantizar un acceso justo y equitativo para todos los países del mundo.

¿Por qué necesitamos COVAX?

Desarrollar una vacuna contra el COVID-19 es el desafío más urgente de nuestro tiempo, y nadie gana la carrera hasta que todos ganan. La pandemia mundial ya ha causado la pérdida de cientos de miles de vidas y ha interrumpido la vida de miles de millones más. Además de reducir la trágica pérdida de vidas y ayudar a controlar la pandemia, la introducción de una vacuna evitará la pérdida mensual de 375.000 millones de dólares para la economía mundial. El acceso global equitativo a una vacuna, en particular protegiendo a los trabajadores de la salud y a los que están en mayor riesgo, es la única manera de mitigar el impacto económico y en la salud pública de la pandemia. ¿Que ofrece COVAX?: Dosis para al menos el 20% de la población de los países. Cartera de vacunas diversa y gestionada activamente. Vacunas entregadas tan pronto como estén disponibles. Poner fin a la fase aguda de la pandemia. Reconstruir economías.

Un total de 172 países y múltiples vacunas candidatas forman parte del Mecanismo de Acceso Mundial a las Vacunas contra la COVID 19. Es la única iniciativa mundial que trabaja con los gobiernos y los fabricantes para garantizar que las vacunas contra la COVID‑19 estén disponibles en todo el mundo tanto para los países de ingresos más altos como para los de menores ingresos.

Forman parte del COVAX nueve vacunas candidatas apoyadas por la CEPI y otras nueve candidatas están en proceso de evaluación. Además, se están manteniendo conversaciones sobre adquisiciones con otros fabricantes que no reciben actualmente financiación para investigación y desarrollo (I+D) a través del COVAX, lo que hace de su cartera de vacunas contra la COVID 19 la más amplia y diversa del mundo.

Ya han presentado manifestaciones de interés no vinculantes 80 países potencialmente autofinanciados para participar en el Mecanismo COVAX coordinado por Gavi, la Alianza para las Vacunas, que vienen a sumarse a las 92 economías de ingreso bajo y mediano que cumplen los requisitos para recibir el apoyo del compromiso anticipado de mercado (CAM).

El objetivo de controlar la pandemia mediante el acceso equitativo a las vacunas contra la COVID 19 requiere el compromiso y la inversión urgente y a gran escala de los países.

En este sentido, Argentina tendría comprometido 9 millones de vacunas provenientes de COVAX para fines de 2021.
Ante un panorama complicado en todo el mundo y en particular en Argentina para la provisión de vacunas con aprobación de emergencia solo resta esperar que el estado argentino pueda cerrar la mayor cantidad de acuerdos con distintas plataformas de vacunas. Teniendo en cuenta la deficiente infraestructura sanitaria que tiene la Argentina son preferibles vacunas de virus inactivados y subunidades de proteínas que se conservan entre 2ºC y 8ºC, vectores virales no replicativos que algunas se conservan a -18ºC y otra entre 2ºC y 8ºC, a vacunas de ARNm que se conservan a -20ºC y -70ºC. Cualquier vacuna que se encuentre aprobada por ANMAT es segura y la población no debería dudar en inmunizarse contra tan temible azote como el SARS-CoV-2.

A modo de conclusión: las vacunas son seguras. Todas las vacunas aprobadas son sometidas a pruebas rigurosas a lo largo de las diferentes fases de los ensayos clínicos, y siguen siendo evaluadas regularmente una vez comercializadas.

Los científicos también siguen constantemente la información procedente de diferentes fuentes en busca de indicios de que una vacuna pueda tener efectos adversos. La mayoría de las reacciones a las vacunas son leves y temporales, tales como el dolor en el lugar de inyección o la febrícula. Los raros efectos colaterales graves notificados son investigados inmediatamente.

Ambos a pesar de haber contraído la enfermedad por Covid19 nos vamos a vacunar.

*Alberto Chevallier es Doctor en Ciencias Químicas y Gustavo Blanco es Especialista Consultor en Medicina Interna.

Fuentes consultadas:

1. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. opens in new tab by L.R. Baden et al., and Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. opens in new tab by F.P. Polack et al.

2. Paul Sax, M.D., a Professor of Medicine at Harvard Medical School and an infectious disease specialist. The New England Journal of Medicine. January 21, 2021

3. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines)

4. Antrobus RD, Coughlan L, Berthoud TK, Dicks MD, Hill AV, Lambe T, et al. . Clinical assessment of a novel recombinant simian adenovirus ChAdOx1 as a vectored vaccine expressing conserved Influenza A antigens. Mol Ther. (2014). 22:668–74. 10.1038/mt.2013.284

5. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10249):467-78.